麻醉药物广泛应用于外科手术或相关临床检查，然而长久以来麻醉药物对患者脑功能和肿瘤复发转移的影响一直存在争议。上海市第十人民医院精神心理科主任、同济大学医学院麻醉与脑功能研究所常务副所长申远教授与美国哈佛大学麻省总院老年麻醉实验室主任谢仲淙教授的合作团队，历经两年探索研究，通过一系列体内、体外实验，从分子、蛋白、组织等多层面证实，常用静脉麻醉药丙泊酚（propofol）或使肿瘤侵袭/转移增加。相关论文于7月15日在《先进科学》（Advanced Science，IF：16.08）在线发表，该发现对于麻醉学、肿瘤学和外科学等领域均具有重要临床意义。

该团队近年来一直致力于探索麻醉药与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，老年认知症）神经病理机制以及肿瘤发生、发展之间的关联。在前期细胞毒理实验中，研究人员观察到临床广泛使用的静脉麻醉药丙泊酚可使肿瘤细胞对血管内皮的黏附能力显著增高。循环肿瘤细胞(Circulating tumor cells，CTCs)被认为是手术后肿瘤转移复发的主要因素，而循环肿瘤细胞和血管内皮细胞的黏附可以促使肿瘤细胞突破血管，侵袭到组织中。因此，这一发现立即引起了研究团队的兴趣和重视：丙泊酚如果能增强肿瘤细胞的黏附能力，那么它究竟能否影响循环肿瘤细胞从而促进肿瘤的侵袭转移呢？麻醉、肿瘤和脑功能之间到底存在着怎样的相互作用呢？带着这一系列的疑问，研究人员开启了为期两年的探索过程。

研究人员以结肠癌细胞为主要研究对象，通过对小鼠尾静脉注射结肠癌细胞的同时注射丙泊酚来建立生物模型，模拟临床围术期中丙泊酚与血管内循环肿瘤细胞接触的过程。小鼠实验结果进一步说明，丙泊酚有可能增加结肠癌细胞的侵袭转移潜能，造成肺部远处转移。

丙泊酚是一种γ-氨基丁酸（ γ-Aminobutyricacid，GABA）A受体（GABAAR）激动剂。那么，丙泊酚促进结直肠癌肺转移的作用是否是通过激动GABAAR实现的呢？研究团队紧接着使用另一种GABAAR特异性激动剂Muscimol体外预处理肿瘤细胞后再注射入体内，同样也在小鼠肺部也发现了肿瘤转移灶的增加。一系列实验初步锁定了GABAAR在其中的作用。

对血管内皮细胞的成功黏附是循环肿瘤细胞发生转移的关键环节。接下来，研究人员采用同样的体外预处理方法观察了更多肿瘤细胞，包括肺癌、子宫内膜癌细胞等，发现相比于对照组，丙泊酚能使更多的肿瘤细胞黏附到血管内皮细胞，并伴随更大的伸展面积和更多的黏着斑形成。反之，使用GABAAR拮抗剂（Bicuculine）或利用CRISPR/Cas9技术敲除GABAAR部分亚基（β3，δ）则可阻断丙泊酚对肿瘤细胞对血管内皮细胞黏附的促进作用。这些数据进一步证实了丙泊酚通过激动GABAAR而增强了肿瘤细胞对血管内皮细胞的黏附能力，并可能因此增加了肿瘤细胞在肺部转移定植的科学假说。

研究人员据此进一步锁定了研发抗癌药物的重要靶标、同时也是介导细胞黏附的重要原癌基因——Src激酶。研究证明，丙泊酚促进肿瘤细胞黏附和伸展的效应是通过GABAAR抑制Src泛素化，导致Src表达上调所产生的。由此进一步锁定了同样与肿瘤细胞相关，并与细胞骨架蛋白相互作用的E3泛素连接酶基因TRIM21，发现TRIM21很可能介导了丙泊酚通过GABAAR对Src调控的上游机制。为验证这一关键假说，研究人员通过体内试验进一步证实Src的选择性抑制剂蛋白磷酸化酶2（protein phosphatase2，PP2）可使丙泊酚或GABAAR激动剂muscimol造成的体外预处理结肠癌细胞在小鼠肺部的转移结节明显减少。

在从一系列层面阐明机制的同时，研究团队也表示，尽管建立了不同剂量标准丙泊酚诱导下的细胞和动物模型，依然无法完全模拟临床麻醉手术的过程，尤其是缺乏不使用麻醉药物做对照组的肿瘤切除小鼠模型，即肿瘤自发转移模型。因此，研究者们特别强调本研究的发现并不代表临床上使用丙泊酚必然会导致患者的肿瘤复发转移增加。该研究旨在唤起同行们的关注，以促进临床环境中对麻醉与肿瘤转移相关性的更多研究。

附：

本研究全部在同济大学医学院麻醉与脑功能研究所实验室进行，主要实验工作由脑功能研究所博士后刘起东博士（现任同济大学助理教授），同济大学硕士研究生盛志豪、博士研究生程淳，中国医学科学院附属肿瘤医院麻醉科主任郑晖教授（均为共同第一作者）完成；哈佛大学附属麻省总医院胸外科Michael Lanuti 副教授、Rong Liu讲师以及同济大学医学院副院长王平教授参与了本研究部分工作。此外，实验过程中得到了同济大学医学院郑加麟院长、研究生院章小清副院长及康九红教授的大力支持。本文通讯作者为同济大学附属上海第十人民医院精神科主任、麻醉与脑功能研究所常务副所长申远教授和哈佛大学Henry K. Beecher冠名主任谢仲淙教授。

同济大学医学院麻醉与脑功能研究所于2017年9月由上海市第十人民医院牵头成立并投入建设，旨在拓展麻醉学科与国内外一流院所同仁的学术交流，深化与神经认知科学等相关前沿学科的全面合作。成立三年多来，在麻醉毒理、麻醉与AD、麻醉与肿瘤机制方面开展了前沿性工作，已发表论文近20篇，获批国家自然基金重点项目、青年项目、博士后基金等多项国家级课题资助。